癌胚抗原（CEA）的結(jié)構(gòu)及功能介紹

癌胚抗原（CEA），也被稱作癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5、CD66e以及胎糞抗原100（Meconium antigen 100），是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成員之一。CEA借助糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定機(jī)制固定在細(xì)胞膜上；當(dāng)膜錨定區(qū)被磷脂酶C和磷脂酶D裂解時(shí)，CEA會進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。因此，CEA可以以膜蛋白和分泌蛋白兩種形式存在。

健康的成年人體中，血清CEA水平普遍偏低。CEA表達(dá)異常、濃度升高可能與多種類型的癌癥相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌以及胰腺癌等。值得注意的是，CEA也存在于胎兒腸組織中，在某些非惡性疾病，如炎癥性腸病中，也會出現(xiàn)血清CEA水平升高的現(xiàn)象。此外，在正常細(xì)胞中，CEA蛋白的分子量約為72 kDa，但在癌細(xì)胞系和癌癥患者的樣本中，檢測到的CEA分子量高達(dá)180至200 kDa，表明癌細(xì)胞中CEA糖基化修飾增多且存在差異。

1.CEA的結(jié)構(gòu)

CEA基因家族依據(jù)序列與功能的相似性分為三類：即CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子（CEACAM）、妊娠特異性糖蛋白（PSG）以及假基因。其中CEACAM類包含了12個(gè)基因成員，分別是CEACAM1、CEACAM3至CEACAM8、CEACAM16以及CEACAM18至CEACAM21。這些基因的蛋白質(zhì)序列具有17-88%的相似性，并且蛋白質(zhì)的胞外區(qū)均呈現(xiàn)出高度的糖基化修飾特征。

CEA由CEACAM組的CEACAM5基因表達(dá)，結(jié)構(gòu)上包含7個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，即一個(gè)可變（lgV）樣結(jié)構(gòu)域（N結(jié)構(gòu)域）和六個(gè)lgC樣結(jié)構(gòu)域（A1、B1、A2、B2、A3、B3）；lg結(jié)構(gòu)域前有一個(gè)信號肽（1-34AA），后有一個(gè)為前體肽（686-702AA），前體肽成熟后會被移除。

圖1. CEA結(jié)構(gòu)域

圖2. CEACAM組成員示意圖

注：CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19、CEACAM20和CEACAM21具有跨膜結(jié)構(gòu)域，CEACAM5（CEA）、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8具有GPI連接的膜錨定特性。CEACAM3、CEACAM4、CEACAM19和CEACAM20具有免疫受體酪氨酸的激活基序（ITAM）；CEACAM1具有免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM）；棕色圓圈代表ITAM，藍(lán)色圓圈顯示ITIM。CEACAM組成員有多個(gè)糖基化位點(diǎn)，用黃色箭頭表示。

2.CEA的功能

細(xì)胞間的相互粘附及信號傳導(dǎo)過程，往往依賴于膜性免疫球蛋白超家族（IgSF）成員的胞外區(qū)來實(shí)現(xiàn)親細(xì)胞性的結(jié)合。其中，癌胚抗原（CEA）作為IgSF的重要成員，扮演著細(xì)胞間粘附分子的角色。在功能上，CEA不僅參與細(xì)胞間的相互作用，還與免疫反應(yīng)、失巢凋亡耐藥性的形成以及肝轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用密切相關(guān)。

2.1細(xì)胞間相互作用

細(xì)胞間的粘附在與周圍細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)的通訊過程中起著至關(guān)重要的作用。在細(xì)胞膜上，CEA作為細(xì)胞間粘附分子，能夠連接上皮細(xì)胞膜及相鄰細(xì)胞群。CEA通過GPI錨定在細(xì)胞膜上，利用其與整合素α5β1（細(xì)胞外基質(zhì)的主要受體）共定位的特性，強(qiáng)化細(xì)胞與纖連蛋白的結(jié)合能力。

此外，CEA還能通過反向平行的CEA-CEA同種相互作用，或CEA-CEACAM1、CEA-CEACAM6異種相互作用發(fā)揮細(xì)胞粘附分子功能。這種相互作用依賴于具有可變Ig結(jié)構(gòu)域的N結(jié)構(gòu)域和A3B3結(jié)構(gòu)域。已知CEA特有的A3B3結(jié)構(gòu)域內(nèi)含有28個(gè)由天冬酰胺連接的高度糖基化位點(diǎn)，但這些位點(diǎn)與結(jié)構(gòu)域間的相互作用是否有關(guān)尚不明確。

2.2CEA抑制免疫反應(yīng)

相較于正常組織，腫瘤組織中CEA呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。這種腫瘤特異性糖基化修飾CEA能夠與樹突狀細(xì)胞上的特異性細(xì)胞間粘附分子——DC-SIGN（樹突狀細(xì)胞特異性ICAM-3抓取非整合素）相互作用，抑制樹突狀細(xì)胞對腫瘤進(jìn)展相關(guān)的特異性免疫反應(yīng)。

2.3抑制失巢凋亡

除了參與血液循環(huán)的細(xì)胞，多數(shù)細(xì)胞都緊貼于組織內(nèi)部。這種緊密的排列方式為細(xì)胞提供了必要的信號傳遞支持，促進(jìn)了相鄰細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）間的有效交流。當(dāng)細(xì)胞從ECM上脫離時(shí)，細(xì)胞會喪失正常的細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用及極性，進(jìn)而觸發(fā)失巢凋亡過程，這是一種因錨定依賴性細(xì)胞脫離（環(huán)境或ECM）而引發(fā)的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞能夠抵抗失巢凋亡介導(dǎo)的死亡，并在血管系統(tǒng)中存活。

失巢凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與整合素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附信號缺失之間存在著密切的關(guān)系。細(xì)胞表面的CEA通過激活整合素信號通路，破壞組織結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞分化和失巢凋亡。從ECM上脫落的細(xì)胞會產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）、TRAIL-R2配體以及死亡受體5（DR5）。以DR5為例，它在結(jié)腸癌細(xì)胞系的失巢凋亡過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。循環(huán)腫瘤細(xì)胞表面的CEA能夠直接與DR5結(jié)合，從而抑制DR5介導(dǎo)的下游死亡信號傳遞，使癌細(xì)胞得以逃避失巢凋亡的命運(yùn)。此外，細(xì)胞表面的CEA還能與轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）I型受體（TβRI）發(fā)生直接相互作用，進(jìn)而改變下游的TGF-β信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

2.4促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究中，科學(xué)家們觀察到循環(huán)腫瘤細(xì)胞在遷移過程中會與組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞相遇。巨噬細(xì)胞源自單核細(xì)胞的分化，它們與單核細(xì)胞一樣，具備吞噬和清除細(xì)胞殘骸及病原體的功能，維護(hù)組織穩(wěn)態(tài)，使組織免受外界刺激或損傷。此外，巨噬細(xì)胞還能激活淋巴細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞對病原體的免疫反應(yīng)。

位于肝竇內(nèi)的Kupffer細(xì)胞，是肝臟中的一種特殊巨噬細(xì)胞。當(dāng)結(jié)直腸癌細(xì)胞釋放的CEA（癌胚抗原）水平上升時(shí)，會觸發(fā)Kupffer細(xì)胞的活化。CEA能夠與Kupffer細(xì)胞表面的hnRNP M4分子結(jié)合，激活Kupffer細(xì)胞，誘導(dǎo)其過度表達(dá)細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的釋放會改變肝臟微環(huán)境，使循環(huán)結(jié)直腸癌細(xì)胞得以在肝臟中存活，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

除了Kupffer細(xì)胞外，其他終末分化巨噬細(xì)胞（例如肺泡巨噬細(xì)胞）以及某些癌細(xì)胞表面也會表達(dá)hnRNP M4。hnRNP M4在細(xì)胞內(nèi)主要參與mRNA的加工、選擇性剪接、microRNA的生物合成以及mRNA從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)等過程。然而，當(dāng)hnRNP M4作為CEA受體時(shí)，它在Kupffer細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中則展現(xiàn)出獨(dú)特的功能。

結(jié)直腸癌細(xì)胞的肝或肺轉(zhuǎn)移，通常始于CEA與Kupffer細(xì)胞表面hnRNP M4的結(jié)合。盡管目前關(guān)于CEA影響癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不明確，但這一發(fā)現(xiàn)無疑為結(jié)直腸癌的治療提供了新思路。

圖3.影響CEA的生物事件示意圖

注：紅色字母表示的是與CEA直接相互作用的分子。虛線箭頭表示影響CEA的生物事件結(jié)果。在循環(huán)結(jié)直腸癌細(xì)胞中，CEA與DR5的相互作用導(dǎo)致caspase-8活性下調(diào)，誘導(dǎo)失巢凋亡抑制；CEA與TBRI的相互作用會干擾TGF?-β信號通路，促使癌細(xì)胞異常增殖。此外，CEA還可以與Kupffer細(xì)胞上的hnRNP M4發(fā)生相互作用，促使Kupffer細(xì)胞分泌一系列細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10和TNF-α。這些細(xì)胞因子會使肝臟微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谀[瘤轉(zhuǎn)移的狀態(tài)，從而促進(jìn)原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的有效轉(zhuǎn)移。

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