葉酸、維生素B12缺乏相關貧血的專家共識、指南、臨床路徑匯總

一、名詞介紹

貧血

指血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，機體組織和器官發(fā)生缺氧變化[1]。

營養(yǎng)性貧血

指由于營養(yǎng)不良，體內(nèi)造血原料不足所導致的貧血，臨床上較為常見的是缺鐵性貧血和葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細胞性貧血[1]。

再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）綜合征的一種。BFM分為先天性和獲得性兩大類。獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬于繼發(fā)性BMF[6]。

腎性貧血

腎性貧血是各種腎臟疾病導致紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血。腎臟疾病合并的炎癥反應、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等可加重腎性貧血的進展；并且，腎臟疾病患者也可合并營養(yǎng)不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血、地中海貧血、再生障礙性貧血以及血液系統(tǒng)腫瘤等疾病導致的貧血[7]。

糖尿病腎臟疾病貧血

糖尿病腎臟疾病貧血屬于慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）貧血范疇，但其貧血發(fā)生率更高且易被忽視。目前認為糖尿病腎臟疾病（Diabetic kidney disease，DKD）貧血較非DKD貧血發(fā)生更早、危害更重、機制更復雜、防治更難，因此具有其特殊性，需要更加重視[8]。

術(shù)前貧血

術(shù)前貧血是指從確定手術(shù)到接受手術(shù)前的間隔期，患者單位容積外周血液中血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）濃度、紅細胞計數(shù)和（或）紅細胞比容低于可比人群正常值的下限。術(shù)前貧血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺鐵最為常見，約占術(shù)前貧血的1/3，其次為葉酸、維生素B12缺乏[4]。

腫瘤相關貧血

腫瘤相關貧血（Cancer related anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進展或治療過程中發(fā)生的貧血，表現(xiàn)為外周血中單位容積內(nèi)紅細胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度減低或紅細胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。

神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又稱神經(jīng)管畸形，是由于胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不全所引起的一類先天缺陷，主要臨床類型包括無腦、脊柱裂和腦膨出[3]。

二、葉酸、維生素B12缺乏的原因

1、攝入不足

（1）維生素B12單純攝入不足僅見長期嚴格素食者，需要量增加見于妊娠期女性，嬰幼兒，溶血性貧血、感染、甲狀腺機能亢進及惡性腫瘤患者；
（2）葉酸攝入不足主要見于新鮮蔬菜及動物蛋白質(zhì)攝入不足，葉酸攝入減少見于酗酒者，需要量增加見于嬰兒、兒童及妊娠期和哺乳期女性，也見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機能亢進及剝脫性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者葉酸攝入和貯存均減少[1]。

2、吸收障礙

（1）維生素B12：惡性貧血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蝕性破壞導致的內(nèi)因子缺乏，小腸疾病，對氨水楊酸鈉、新霉素、秋水仙堿、二甲雙胍、苯乙雙胍等藥物，腸道細菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。
（2）葉酸：小腸疾病及抗癲癇藥苯妥英、撲米酮、口服避孕藥等藥物作用[1]。

3、利用障礙

（1）維生素B12：TCⅡ缺乏、維生素B12結(jié)合蛋白異常及應用一氧化氮均可影響維生素B12的轉(zhuǎn)運和利用。
（2）葉酸：二氫葉酸還原酶抑制劑（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶）可導致葉酸利用障礙[1]。

4、并發(fā)癥

（1）腫瘤
30～90%的腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生率及嚴重程度與年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關。出血、溶血、機體營養(yǎng)吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內(nèi)分泌紊亂及患者接受長期多種治療等均為CRA發(fā)生的主要原因[9]。
（2）腎臟疾病
慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）患者由于飲食控制、食欲減退、水鈉潴留引起胃腸道水腫、尿毒癥毒素引起分解代謝等導致營養(yǎng)不良，主要包括蛋白質(zhì)、鐵、葉酸、維生素B12和左卡尼汀缺乏。紅細胞生成受到抑制，紅細胞凋亡增加，體內(nèi)紅細胞壽命縮短，引起貧血[7]。
（3）糖尿病腎臟疾病
糖尿病腎臟疾?。―KD）貧血發(fā)病機制與非糖尿病腎臟疾病類似，兩者均與腎功能減退、腎臟纖維化、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進、尿毒癥毒素、失血、感染有關，但DKD貧血與促紅細胞生成素缺乏和抵抗、鐵缺乏、微炎癥狀態(tài)、降糖藥物、自身免疫功能紊亂的關系更為密切。
①自身免疫功能紊亂：1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系統(tǒng)異常攻擊胰島β細胞而引起的自身免疫性疾病，常出現(xiàn)貧血。有研究發(fā)現(xiàn)39%的T1DM患者存在一種或多種自身抗體，如壁細胞抗體與內(nèi)因子抗體，可導致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者與乳糜瀉（或稱麩質(zhì)敏感性腸病、麥膠性腸?。┌l(fā)病相關。這些因素可導致鐵、葉酸和維生素B12吸收不良，從而引起貧血[8]。
②降糖藥物、降壓藥物：二甲雙胍與2型糖尿?。═2DM）患者的早期貧血風險有關，可增加中度貧血的發(fā)生率。二甲雙胍導致維生素B12缺乏的機制可能包括：a.干擾回腸細胞上固有因子-維生素B12復合體與Cubilin受體的鈣依賴性結(jié)合；b.小腸運動改變導致小腸細菌過度生長，繼而抑制回腸遠端固有因子-維生素B12復合體的吸收；c.膽汁酸代謝和重吸收改變；d.肝臟維生素B12積累增加；e.胃壁細胞固有因子的分泌減少[8]。

三、葉酸、維生素B12缺乏引發(fā)貧血的發(fā)病機制

葉酸和維生素B12作為DNA合成的主要輔酶，參與幼紅細胞分裂增殖[7]。

（1）葉酸
葉酸缺乏首先影響細胞增殖速度較快的組織。紅細胞為體內(nèi)更新速度較快的細胞，平均壽命為120d。當葉酸缺乏時，骨髓幼紅細胞中DNA合成減少，細胞分裂速度降低，細胞體積較大，細胞核內(nèi)染色質(zhì)疏松，形成巨幼紅細胞，這種紅細胞大部分在骨髓內(nèi)成熟前就被破壞而造成貧血，稱為巨幼紅細胞性貧血[1]。

（2）維生素B12
維生素B12缺乏會引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成四氫葉酸減少，導致紅細胞中DNA合成障礙，結(jié)果可能產(chǎn)生巨幼紅細胞性貧血。由于人體血清和肝中主要為甲基葉酸，只有通過依賴維生素B12的步驟才能使甲基葉酸回到體內(nèi)的葉酸代謝池。因此維生素B12缺乏時，造成葉酸缺乏，同樣產(chǎn)生巨幼紅細胞性貧血[1]。

四、特殊時期貧血的相關風險

1、婦女圍受孕期葉酸缺乏風險

婦女圍受孕期血液葉酸濃度低，生育神經(jīng)管缺陷（NTDs）患兒的風險增加。正常情況下，人類的胚胎神經(jīng)管在受孕后第21 天（相當于末次月經(jīng)后第35天）開始閉合，至第28 天（相當于末次月經(jīng)后第42天）完成閉合。如果在此期間母親體內(nèi)葉酸水平不足，胎兒神經(jīng)管閉合就可能會出現(xiàn)障礙，從而導致NTDs[3]。

2、術(shù)前貧血風險

貧血在術(shù)前患者中較常見，營養(yǎng)不良、慢性失血性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、創(chuàng)傷等多種疾病導致術(shù)前存在不同程度的貧血。如術(shù)前不能及時糾正患者的貧血狀態(tài)，手術(shù)本身又會造成顯性和隱性失血，則術(shù)后貧血將加重。術(shù)后貧血造成細胞、組織、器官缺血缺氧，增加輸血率、感染風險、致殘率及死亡率，易引發(fā)血液傳播疾病并影響免疫功能，延緩術(shù)后康復，延長住院時間。因此術(shù)前貧血的及時診斷和治療非常重要。目前臨床上對術(shù)前貧血未予足夠重視，通常僅以輸血糾正貧血或不干預直接手術(shù)，這不僅增加圍手術(shù)期輸血風險和手術(shù)風險，也會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率[4-5]。

不同疾病的術(shù)前貧血情況存在一定的差異。一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，術(shù)前貧血發(fā)生率為5～76％。心臟手術(shù)術(shù)前貧血發(fā)生率為24～37％，非心臟手術(shù)術(shù)前貧血的發(fā)生率為30％，其中膝髖關節(jié)手術(shù)為25～45％，腫瘤患者為30～90％，結(jié)直腸癌為30～67％，婦科手術(shù)為24～45％。術(shù)前貧血的發(fā)生率隨年齡增長而增加，80歲以上男性擇期心臟手術(shù)患者中40％有術(shù)前貧血，女性由于月經(jīng)及生育更容易發(fā)生貧血[4]。

3、腫瘤相關貧血風險

CRA會導致患者出現(xiàn)多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進展，影響預后，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[9]。

（1）促進腫瘤進展
貧血導致的組織缺氧狀態(tài)，更容易使組織產(chǎn)生大量的血管生成因子，新生血管的產(chǎn)生可促進腫瘤病變進展。此外，異體輸血還可能導致免疫抑制和腫瘤復發(fā)。

（2）推遲或中止治療
貧血導致患者對化療或放療的耐受降低，推遲治療的正常實施或降低化療藥物的劑量；嚴重貧血者，甚至可能中止治療，從而影響患者的預后。

（3）增加輸血及其相關風險
輸血是治療嚴重貧血的傳統(tǒng)方法，但是輸血可能導致相關并發(fā)癥，如增加感染血液傳播疾病[如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的風險。

（4）對生存預后的影響
貧血是影響患者生存預后的獨立因素。尤其對于接受放化療的患者，貧血可能因?qū)е履[瘤組織的乏氧狀態(tài)而降低放化療的敏感性，或是導致治療的延遲甚至未完成[10]。

五、營養(yǎng)性貧血的臨床表現(xiàn)

乏力、面蒼等；常伴消化道癥狀，如納差；舌質(zhì)紅，乳頭萎縮，表面光滑；如果維生素B12缺乏還常伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要為脊髓后側(cè)束變性，輕者表現(xiàn)為手足麻木，嚴重的可有下肢對稱性深部感覺及振動感消失，平衡失調(diào)及步行障礙。亦可同時出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變及精神抑郁[2]。

六、相關貧血的鑒別診斷

1、巨幼細胞性貧血實驗室檢查

（1）大細胞性貧血。MCV＞100fL，多數(shù)紅細胞呈大卵圓形，網(wǎng)織紅細胞常減低[2]。
（2）血清葉酸測定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/mL）；和/或血清維生素B12（放射免疫法）＜74～103pmol/L（100～140ng/mL）[2]。

2、兒童再生障礙性貧血

在兒童再生障礙性貧血診斷的實驗室檢查中，血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平為必檢項。如檢查發(fā)現(xiàn)存在維生素B12或葉酸嚴重缺乏屬營養(yǎng)性貧血，需在營養(yǎng)補充糾正后再行復查[6]。

3、腎性貧血診斷

腎性貧血患者應系統(tǒng)性檢查，a. 明確貧血是否存在；b. 明確是否存在腎性貧血之外的貧血性疾病。診斷過程中疑存在非腎性貧血或紅細胞生成刺激劑（Erythropoiesis‐stimulating agents，ESAs）治療低反應的患者，應檢驗血清葉酸、維生素 B12，必要時進行骨髓象檢[7]。

4、糖尿病腎臟疾病貧血

DKD腎性貧血的診斷標準參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）貧血定義：女性血紅蛋白水平≤120g/L，男性≤130g/L。DKD患者腎性貧血發(fā)生時間較非糖尿病相關腎臟疾?。╪on-DKD，NDKD）更早。CKD貧血常常發(fā)生在CKD 3期（G3），而DKD患者在腎功能損傷早期已發(fā)生貧血。糖尿病腎病患者在CKD 2期開始篩查Hb，評估鐵、葉酸、維生素B12等營養(yǎng)狀態(tài)以及SF、轉(zhuǎn)鐵蛋白等鐵代謝指標。此外，降糖藥物二甲雙胍可能影響Hb水平，故建議對長期接受二甲雙胍治療患者每年進行血清維生素B12的篩查，以便及時糾正[7][8]。

5、腫瘤相關貧血

根據(jù)形態(tài)學方法評價CRA，將貧血分為：（1）小細胞性貧血（平均紅細胞體積＜80fL），最常見原因為缺鐵。（2）大細胞性貧血（＞100fL），常見原因為藥物和酒精，兩者均為非巨幼細胞貧血類型。骨髓增生異常綜合征也可導致輕微的巨紅細胞癥。巨幼細胞貧血中見到的巨紅細胞癥最常見的原因為葉酸攝入不足或內(nèi)因子缺乏導致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。（3）正常細胞性貧血（80～100fL）[9]。

婦科惡性腫瘤患者常常合并營養(yǎng)不良，進而導致造血原料不足引起貧血，如鐵、葉酸和維生素B12缺乏。婦科惡性腫瘤患者營養(yǎng)風險和營養(yǎng)不良發(fā)生率高，應常規(guī)進行營養(yǎng)風險篩查和評估。如果患者的Hb基線值較高，可能掩蓋其合并的貧血，因此，當Hb≤110g/L時或Hb較基線值下降≥20g/L時均應啟動婦科惡性腫瘤相關性貧血（GCRA）評估，包括貧血相關的癥狀、體征以及實驗室檢查。常規(guī)實驗室檢查包括：（1）血常規(guī)、外周血涂片、網(wǎng)織紅細胞Hb含量和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)；（2）血清鐵蛋白、總鐵結(jié)合力（Total iron blinding capacity，TIBC）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（Transferrin saturation，TSAT）；（3）葉酸、維生素B12、乳酸脫氫酶；（4）糞便隱血試驗等。必要時還應進行骨髓檢查、Coombs試驗、膽紅素測定等[10]。

參考文獻

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